Comprender el papel de la proteína en la célula muestra lo que sucede en las enfermedades neurodegenerativas antes de que surjan los síntomas.
El cerebro humano es una red de conexiones increíble y compleja. Las células llamadas neuronas envían señales de una región a otra y su comunicación nos permite hacer de todo, desde formar pensamientos hasta acceder a los recuerdos.
Pero por casi 6 millones estadounidenses, las enfermedades neurodegenerativas como la demencia, la encefalopatía traumática crónica (CTE) y la enfermedad de Alzheimer impiden que las neuronas funcionen correctamente. Es conocida la pérdida progresiva de memoria que caracteriza a estas enfermedades. Sin embargo, los mecanismos que los causan y las formas de tratarlos aún no se conocen bien. Eso se debe en parte a que las enfermedades neurodegenerativas tienen diferentes causas. La CTE puede desencadenarse por un traumatismo craneal repetido, mientras que la demencia frontotemporal es causada por una mutación genética, y el Alzheimer puede desencadenarse por factores ambientales, genéticos y conductuales. Pero todas estas enfermedades se caracterizan por disfunciones en dos proteínas que se encuentran en las neuronas: beta-amiloide y tau.
Ahora, los científicos están comenzando a comprender más acerca de cómo tau podría desencadenar y propagar enfermedades. En un artículo publicado la semana pasada en Cell, investigadores del Buck Institute for Research on Aging detallaron el “interactoma” de tau, mostrando todas las proteínas con las que entra en contacto. Esa información ofrece nuevos conocimientos sobre cómo la tau disfuncional afecta a la célula y cómo puede viajar de neurona en neurona, posiblemente sembrando enfermedades en todo el cerebro.
“Este tipo de estudios nos da una idea del proceso de la enfermedad a nivel molecular”, dice Tara Tracy, profesora asistente en el Instituto Buck y autora principal del artículo. «Ese es el objetivo de todos estos estudios, obtener más información sobre las cosas que podrían estar dirigidas a retrasar la progresión».
Durante las últimas décadas, los científicos se han centrado en la beta-amiloide, que forma grumos alrededor del exterior de las células y bloquea la comunicación entre ellas. La teoría era que si los científicos podían encontrar una manera de romper esos grupos, o evitar que aparecieran en primer lugar, entonces la enfermedad podría mantenerse bajo control.
Pero después de años de desarrollo, varios medicamentos dirigidos a la beta-amiloide han falló en gran medida para mejorar los resultados de los pacientes. El año pasado, la Administración de Drogas y Alimentos de EE. concedió la aprobación acelerada para Aduhelm, el primer tratamiento de este tipo aprobado desde 2003, pero es extremadamente caro y ha sido criticado por médicos que dicen que es ineficaz en detener la progresión de la enfermedad. Muchos grandes sistemas de saludincluidos el Hospital General de Massachusetts, la Clínica Cleveland y el Departamento de Asuntos de Veteranosno lo prescribirá.
Concentrarse en otras proteínas involucradas en enfermedades neurodegenerativas podría ayudar a los científicos a encontrar nuevas formas de tratarlas. “Las proteínas no actúan de forma aislada”, dice Nicholas Seyfried, profesor asociado de bioquímica y neurología en la Universidad de Emory que estudia la neurodegeneración. Él dice que cuanto más comprendan los científicos cómo estas proteínas que funcionan mal afectan a las células, más opciones terapéuticas podría haber.
Lo que hace que tau pase de una proteína normal a una enferma es a veces un misterio. Para los pacientes con demencia frontotemporal, esto es causado por una Mutación genética. Pero para las personas con otras enfermedades, aún se desconoce la razón por la cual tau comienza a comportarse mal. En los casos de ETC, puede ser consecuencia de traumatismos craneales repetidos. En la enfermedad de Alzheimer, los factores ambientales como la contaminación del aire o los problemas vasculares que impiden que la sangre fluya hacia el cerebro pueden desempeñar un papel. No importa cuál sea el desencadenante, eventualmente las proteínas tau enfermas crearán grumos. A diferencia de la beta-amiloide, estos pegan el interior de las neuronas.
Pero en su nuevo artículo, Tracy sugiere que el tau enfermo está causando problemas al hacer más que aferrarse a sí mismo para crear estos grupos. También está cambiando con qué otras proteínas en la célula interactúa.
Para demostrar esto, primero Tracy y su equipo tuvieron que examinar qué hace tau saludable en la célula antes y después de que se active una neurona. Sería demasiado invasivo observar directamente lo que sucede dentro de un cerebro humano vivo, por lo que el equipo utilizó placas de Petri de neuronas que se cultivaron a partir de células madre pluripotentes humanas. Unieron una proteína llamada peroxidasa de ácido ascórbico, o APEX, a cada extremo de las proteínas tau en las neuronas. Esto actuó un poco como un dispositivo de seguimiento. Cada vez que otras proteínas en la célula se acercaban a la tau, el APEX se contagiaba, de la misma manera que alguien que se apoya contra una pared recién pintada se aleja con una mancha en la ropa. Eso permitió a los investigadores observar cada interacción que tenía esa proteína tau en particular. Y debido a que habían etiquetado ambos extremos, pudieron ver claramente dónde se unía la tau con esas proteínas y si esas interacciones ocurrieron antes o después de que la neurona se disparara.
Descubrieron que tau participa en una serie de actividades celulares importantes. “En realidad, es mucho más complicado que solo una proteína que forma marañas”, dice Tracy. Tau ayuda a mantener la estructura de la pared celular. Interactúa con más de 30 proteínas mitocondriales que ayudan a crear la energía que la célula necesita para sobrevivir y enviar señales. Y entra en contacto con vesículas presinápticas, pequeños sacos que contienen neurotransmisores químicos. Cuando se activa la neurona, esos sacos se abren y liberan los neurotransmisores, enviando mensajes moleculares fuera de la célula a otras neuronas.
A continuación, los investigadores utilizaron el mismo enfoque, pero esta vez utilizaron neuronas en las que tau tenía la misma mutación genética que causa la demencia frontotemporal. Descubrieron que las proteínas mutadas afectan el funcionamiento de la célula incluso antes de que formen los ovillos que se han convertido en el sello distintivo de la enfermedad neurodegenerativa avanzada. La proteína tau enferma tuvo menos interacciones que su contraparte sana, especialmente con las proteínas mitocondriales responsables de alimentar la célula. Eso podría significar que estas proteínas están afectando el metabolismo de la célula y si tiene suficiente energía para funcionar correctamente.
El equipo de Tracy quería asegurarse de que lo que estaban viendo en una placa de Petri correspondiera a cómo se presenta la enfermedad neurodegenerativa en las personas. Entonces, luego examinaron el tejido cerebral post mortem de pacientes con enfermedades que incluían demencia frontotemporal, Alzheimer y CTE. En estas muestras, encontraron que de las más de 30 proteínas mitocondriales que interactúan con tau, 14 estaban reguladas a la baja, lo que significa que los genes que controlan estas proteínas producían menos. Tracy dice que es una relación indirecta, pero sugiere que las neuronas con tau enferma no obtienen tanta energía de sus mitocondrias como las que tienen tau sana.
«Han hecho un esfuerzo adicional para asegurarse de que su sistema modelo en cultivo celular se refleje en la patología humana de la enfermedad», dice Meaghan Morris, profesora asistente de patología en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins, que estudia tau y sus papel en las enfermedades neurodegenerativas. Es interesante, dice, que esta patología fuera la misma para todas las enfermedades que estudiaron los investigadores, aunque las causas de cada una son únicas.
Traducir hallazgos de laboratorio como estos en medicamentos que puedan ayudar a las personas es frustrantemente difícil. Si bien los investigadores pueden usar escaneos y pruebas cognitivas, no pueden examinar directamente los cerebros de pacientes vivos porque no hay forma de hacerlo de manera segura. Los investigadores a menudo tienen que depender de tejidos post mortem y animales de laboratorio, como ratones, que sirven como representantes, aunque lo que funciona en otros animales no siempre funciona en las personas.
Aún así, estos hallazgos sugieren dos ideas potencialmente importantes para las intervenciones. Uno tiene que ver con la forma en que tau se une a los neurotransmisores, lo que permite que las proteínas disfuncionales salgan de sus propias células y viajen a otras regiones del cerebro. «Creo que sería genial diseñar una estrategia para evitar que tau se asocie con vesículas para retrasar su propagación», dice Tracy, señalando otro trabajo eso sugiere esto como un método para detener el avance de la neurodegeneración.
Los resultados mitocondriales son más complicados, pero igualmente intrigantes. La tau enferma parece afectar la cantidad de energía que produce la célula, pero no está claro exactamente cómo lo hace, o cómo se podría diseñar un medicamento para restaurar la función normal. “El mayor factor sorprendente que surge de esto para mí es la cantidad de interacciones mitocondriales que tiene tau”, dice Morris. «Eso es realmente bastante novedoso, y espero que se tome en cuenta porque sabemos que las mitocondrias son críticas para la función de las neuronas».
El estudio sugiere que esas 14 proteínas mitocondriales reguladas a la baja podrían ser buenos objetivos, pero Tracy dice que no está claro cuáles investigar. “El desafío con las proteínas mitocondriales es que identificamos muchas de ellas”, dice ella. «Cual uno eliges?
Lo que deja claro el nuevo estudio es que debido a que la tau no saludable afecta la función celular incluso antes de formar ovillos, cualquier tratamiento futuro debe administrarse lo antes posible. “Es posible que las personas estén recibiendo tratamientos demasiado tarde”, dice Tracy. Mejores herramientas de diagnóstico podrían ayudar, sugiere, como poder detectar la mutación del ADN que causa la demencia frontotemporal. Para otras enfermedades neurodegenerativas, las pruebas de tau disfuncional en la sangre o el líquido cefalorraquídeo de una persona podrían indicar quién está en riesgo.
Aún así, dice Seyfried, probablemente nunca habrá un fármaco milagroso que cure todas las enfermedades neurodegenerativas en todos los pacientes. La enfermedad de Alzheimer por sí sola probablemente requerirá muchos tratamientos diferentes. “Esta enfermedad será multifactorial y tendrá que haber más de un objetivo”, dice.
Tracy está de acuerdo y compara el futuro del tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas con los tratamientos contra el cáncer que pueden combinarse y adaptarse a las necesidades de cada paciente. Múltiples opciones podrían permitir a los médicos crear planes de tratamiento dirigidos a tau, beta-amiloide y otras causas, en lugar de centrarse en una estrategia única para todos. “Necesitamos una variedad de enfoques”, dice ella. “No creo que vaya a haber nada que cure el Alzheimer”.
